疼痛調節 | Corundum Convergence Institute

Strandwitz 博士

共同創業者・CEO、Holobiome

Strandwitz 博士は、マイクロバイオーム研究者から起業家へと転じた科学者です。Holobiomeを支える中核技術の多くを生み出した発明者であり、特に腸―脳軸に焦点を当てたヒトマイクロバイオーム領域の専門家でもあります。Human Microbiome Project初期の助成の一つに採択され、2016年にNortheastern Universityで生物学の博士号（PhD）を取得しました。大学院での研究はヒトマイクロバイオームの複雑性の解明に取り組むもので、Nature MicrobiologyやMicrobiomeといったトップジャーナルでの出版につながっています。現在は、微生物が私たちの生物学に与える影響をマッピングし、その知見を医薬品や消費者向け製品として社会実装するプラットフォーム型バイオテック企業HolobiomeのCEOを務めています。これまでにベンチャー資金を数百万ドル規模で調達し、Kenvue、Johnson & Johnson、ならびに大手神経領域製薬企業を含む複数の企業パートナーシップを獲得しています。また、Translational Research Institute for Space Health（TRISH）、National Institute of Neurological Disorders and Stroke、National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseasesなどからも助成を受けています。さらに、Genzymeの伝説的CEOであるHenri Termeerが立ち上げたメンターネットワークであるTermeer Fellowsにも選出されています。

Holobiomeについて

ヒトの腸内マイクロバイオーム（体内に共生する兆単位の微生物群）は、治療法創出における最も有望な源泉です。しかし、腸内に存在する細菌の多くは、いまだ培養すら実現されておらず、その可能性を解き放つための知識とツールが不足しています。Holobiomeは、この課題を解くために、微生物学を起点としたプラットフォームを構築しています。その中核は3つの柱、すなわち国際的な糞便バイオバンク、既知のヒト腸内細菌を網羅するコレクション構築パイプライン（Holobiome Microbiome Vault）、そしてマイクロバイオームを標的活性でスクリーニング可能にする仕組みです。こうして得られる知見をもとに、医薬品および消費者向けプロバイオティクスを創出し、大手パートナー（B2B）とともに商業化しています。初期の重点領域は腸―脳軸のマッピングであり、うつ病と疼痛をリードプログラムとして推進しています。

背景

私たちは、ヒトの腸内マイクロバイオームが、人々に見られる痛み反応の個人差を生み出す主要因の一つであると仮説を立てています。もしこれが正しく、そのつながりをより深く理解できれば、ヒト由来の鎮痛作用をもつ細菌を、新たな疼痛治療として開発することが可能になります。そこで本プロジェクトでは、ヒト腸内細菌が、既知の生物学的な疼痛ドライバーに影響を与え得るかどうかを、広く探索することを目的としました。

慢性疼痛は世界的な公衆衛生上の危機であり、世界の成人の20〜30%が影響を受けています。慢性疼痛は生活の質を大きく低下させ、医療システムにも多大な負担をもたらします。さらに、効果が不十分、あるいは高リスクな治療は状況を悪化させる要因となり、オピオイド危機に寄与する治療もその一例です。そのため、有効で安全な慢性疼痛マネジメント手段の開発は、公衆衛生上の優先課題です。

新たな疼痛治療の有望な源泉の一つが、ヒトの腸内マイクロバイオームです。数十年にわたる研究により、腸内マイクロバイオームは免疫の駆動から行動の変化に至るまで、宿主生理の重要な構成要素であることが示されてきました。近年の進展により、腸内マイクロバイオームの構造や機能の変化が、疼痛指標の調節と関連することも報告されています（PMID: 31551115、PMID: 37278059）。げっ歯類では、抗生物質、食事、プロバイオティクス介入によってマイクロバイオームを変化させることが、内臓痛（PMID: 25088912、PMID: 35727704）、化学療法誘発性疼痛（PMID: 31889131）、ニューロパチー（PMID: 33895287）に影響し得ることが示されています。ヒトにおいても、糞便微生物移植が過敏性腸症候群の患者の痛みを改善することが報告されており（PMID: 32681922）、抗生物質の使用や不適切な食生活が、線維筋痛症や変形性関節症といった疼痛疾患のリスク増加と関連することも示されています（PMID: 38260960、PMID: 36278278、PMID: 31387605）。これらの複数の証拠を総合すると、マイクロバイオームが疼痛と結びついていることが強く示唆されます。しかし、この可能性を精密なマイクロバイオーム解決策へと転換するためには、こうした効果を駆動するメカニズムをさらに理解する必要があります。

図1

Holobiome〈〉CSB 疼痛プログラムの概要。

結果と主要な知見

Holobiome Microbiome Vaultに蓄積された多様性を活用し、in vitroおよびex vivoモデルを用いて、ヒト腸内細菌のユニークな種250種超を対象に、疼痛に関与する主要な疼痛薬標的20種に対する活性をスクリーニングしました（図1）。私たちの知る限り、特定の標的群に対して腸内細菌の活性を評価したスクリーニングとして、これほど多様なパネルは前例がなく、まして疼痛を対象としたものは極めて稀です。注目すべきことに、サイトカイン、エンドカンナビノイドシグナル、COX関連経路など、幅広い疼痛経路に影響を与える菌株が見出され、その影響は好ましい方向（鎮痛）にも好ましくない方向（疼痛増強）にも及びました（図2）。さらに、ヒト由来の腸内マイクロバイオーム・コミュニティ全体を培養可能にする社内のヒト腸内シミュレーターを用いたところ、疼痛標的に対する反応は個人由来のマイクロバイオーム間で異なるだけでなく、疼痛増強に結びつく不利な疼痛標的フェノタイプが、私たちが鎮痛候補とする菌株の介入によって改善し得ることが示されました（図3）。最後に、細菌および哺乳類のデータセットを統合し、これらの効果を駆動するメカニズムを同定するための予測AI/MLパイプラインを開発しました。

図2

ヒト由来細菌は、ヒト免疫細胞でプロファイルした疼痛標的を変化させ得ます。本プログラムで用いたアッセイの一つが曝露アッセイです。ヒト末梢血単核細胞（PBMC）にリポ多糖（LPS）を曝露して炎症を誘導し、その後、濃度を正規化した条件で、炎症誘導後の細胞に細菌を曝露しました。その結果、炎症関連標的の一つの放出量が低下することを指標として、この炎症応答を抑制し得る細菌を同定しました。

図3

ヒト腸内シミュレーターにおいて、鎮痛候補アイソレートは、糞便由来の複雑なドナー・コミュニティが示す炎症性フェノタイプを反転させ得ます。私たちは社内でヒト腸内シミュレーターを構築し、多様なドナー・バンク由来のマイクロバイオームを研究室内で培養できる環境を整えました。ここで、（A）ドナー由来マイクロバイオームが異なると、主要な疼痛標的に対して異なるプロファイルを示すこと、（B）これらのドナー・コミュニティに鎮痛候補細菌をスパイクインすることで、そのフェノタイプを改善できることを見出しました。

展望

本研究を通じて、ヒトのマイクロバイオーム―疼痛軸について、菌株レベルの解像度で知見を得るとともに、有望な鎮痛菌株を複数同定しました。これらの菌株は、新たな疼痛治療の開発につなげることを目指し、追加のin vitroおよびin vivoモデルで検証を進めています。

研究実施：Corundum Systems Biology

助成研究

TES-TIを用いたパワーナップによる睡眠回復の向上

脳内老廃物の排出を最適化：非侵襲的な感覚刺激によるグリンパティック機能の向上

Project EDITOME：生成AIによる精密マイクロバイオーム・エンジニアリング

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